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Viel versprechendes Verfahren – adjuvante Immuntherapie

Kampf dem Tumor

von Dr. med. vet. Dirk Barnewitz

Die Behandlung von Tumoren mit dendritischen Zellen wird in der Humanmedizin seit einigen Jahren erfolgreich eingesetzt. Diese innovative Behandlungsform stellt eine Alternative zur traditionellen Therapie dar und wird in der Tierklinik des fzmb in Bad Langensalza erfolgreich bei der Therapie des equinen Sarkoides angewendet.

Mit der Zunahme neoplastischer Erkrankungen der Tiere in den letzten Jahrzehnten rücken Fragen der Tumortherapie immer mehr in den Vordergrund. Bösartige Geschwülste wie Karzinome oder Sarkome sind meistens durch ein sich rasch ausbreitendes, das gesunde Gewebe zerstörendes Wachstum gekennzeichnet. In fortgeschrittenen Stadien bilden solche Tumore oftmals zahlreiche Tochtergeschwülste (Metastasen), wodurch mit herkömmlichen Behandlungsmethoden wie chirurgischer Tumorentfernung sowie Radio-, Chemo- und Hormontherapie keine ausreichenden Behandlungserfolge erzielt werden können. Angesichts der Tatsache, dass die Heilungsraten vor allem in fortgeschrittenen Stadien insgesamt unbefriedigend sind, rückt die Notwendigkeit in den Vordergrund, neue Therapieformen zu entwickeln. Die Immuntherapie stellt dabei einen viel versprechenden, innovativen Ansatz dar. Neuere Forschungsergebnisse aus den letzten Jahren haben gezeigt, dass die so genannten „dendritischen Zellen“ potente Aktivatoren für eine Immunantwort bzw. für eine Anti-Tumorantwort sind.

Equines Sarkoid

Das equine Sarkoid ist der am häufigsten vorkommende Hauttumor bei Pferden und kann alle Einhufer (Equiden) betreffen. Früher wurde davon ausgegangen, dass das Auftreten dieser Tumore von Rasse, Geschlecht, Farbe, Jahreszeit und Geografie unabhängig ist. Inzwischen wurde über eine Häufung bei Quarter Horses [1] sowie in bestimmten Pferdefamilien berichtet [2].
Neben der Existenz von notwendigen Kofaktoren gelten bovine Papillomviren (BPV) als infektiöses Agens. Eine genetische Prädisposition bei der Entstehung der equinen Sarkoide wurde nachgewiesen [3]. Sarkoide sind aufgrund ihrer Lage und Ausdehnung häufig mit einer Nutzungseinschränkung verbunden. Weiterhin sollte bei befallenen Tieren überprüft werden, ob diese aufgrund einer nachgewiesenen Genetischen Prädisposition zur Zucht eingesetzt werden [4, 5, 6].
Nicht bei jedem Pferd kommt es zum Ausbruch der Krankheit. Umstritten ist, ob Sarkoide ansteckend sind. Eintrittspforten sind kleinste Hautwunden, wobei stechende Insekten eine tragende Rolle spielen können. Equine Sarkoide sind eigentlich gutartige Tumore der Haut. Sie metastieren selten in innere Organe, werden aber teilweise als semimaligne Tumore bezeichnet, da sie nach Verletzungen rasant wachsen können und zu starker postoperativer Rezidivbildung neigen [3].

Diagnose

Sarkoide werden meistens am Unterbauch bzw. der Vorderbrust, in der Leistengegend und an den Hintergliedmaßen vorgefunden, können aber auch am Kopf, am Nacken oder an den Vordergliedmaßen lokalisiert sein. Nach der neueren Klassifizierung von Knottenbelt [7] werden sechs verschiedene klinische Formen des equinen Sarkoids unterschieden:
- Okkultes Sarkoid

- Verruköses Sarkoid

- Noduläres Sarkoid (mit oder ohne Einbeziehung der Haut)

- Fibroblastisches Sarkoid (gestielt oder breitflächig aufsitzend)

- Gemischtes Sarkoid

- Malignes Sarkoid

Das okkulte Sarkoid ist durch eine verdickte Haut, raue, haarlose und mitunter schuppige Haut gekennzeichnet. Das verruköse Sarkoid hat eine warzenartige, teilweise verkrustete Oberfläche (Abb. 1). Noduläre Sarkoide sind kleine Knötchen, die in der Haut sitzen und diese mit einbeziehen können (Abb. 2). Bei den fibroblastischen Sarkoiden handelt es sich um speckig aussehende Knoten, die oftmals ulzerieren und dann von Bakterien besiedelt werden. Diese Sarkoide können sich ziemlich rasch vergrößern und sitzen der Unterlage entweder mit einer breiten Basis auf oder sind gestielt (Abb. 3). Bei dem Mischtyp handelt es sich um eine Übergangsform zwischen dem verrukösen zum fibroblastischen Typ. Maligne Sarkoide sitzen in unmittelbarer Nähe zu Lymphknoten und -bahnen und stellen sich meistens als kleine ulzerative Knötchen dar, bei denen von einer starken Aggressivität und einer möglichen Metastasierung auszugehen ist. Noduläre und verruköse können sich nach einer Phase relativer Ruhe in ein fibroblastisches Sarkoid umwandeln. Anhand der Anamnese und des klinischen Erscheinungsbildes wird die Verdachtsdiagnose „equines Sarkoid“ gestellt. Die Abgrenzung gegenüber anderen ähnlichen Krankheitsbildern erfolgt auf der Grundlage der histopathologischen Labordiagnose.

Therapie

Es existieren verschiedene Therapiemethoden, die jedoch aufgrund der starken Neigung der Tumore zur Rezidivbildung keine befriedigenden Ergebnisse erbrachten. Der Erfolg der Sarkoidbehandlung hängt maßgeblich von individuellen Faktoren wie Sarkoidtyp, Anzahl, Lokalisation und Aggressivität des Sarkoids ab. In der veterinär- und humanmedizinischen Forschung wird seit vielen Jahren intensiv nach besser geeigneten Verfahren gesucht, verschiedene Arten von Tumoren zu behandeln. Ein neuer und besonders vielversprechender Ansatz besteht in der Immuntherapie durch die Verwendung von autologen dendritischen Zellen. Tumorzellen exprimieren spezifische Proteine, die von T-Zellen als antigene Determinanten erkannt werden können. In der Regel reicht das jedoch nicht aus, damit das Immunsystem eine effektive Immunantwort gegen Tumorzellen generiert; vielmehr besteht eine Toleranz. Dies liegt zum einen daran, dass tumorassoziierte Antigene in geringer Dichte oft auch im gesunden Gewebe vorkommen; zum anderen verfügen Tumorzellen über zahlreiche Strategien, einer Immunantwort zu entgehen [8]. In einer Reihe von Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass diese Toleranz gegenüber Tumoren durch eine Vakzinierung mit dendritischen Zellen durchbrochen werden kann [9].

Vakzine

Für die Vakzine-Herstellung muss zunächst dem Patienten Blut entnommen werden. Mittels Dichtegradientenzentrifugation und Adhärenz an Zellkulturschalen werden Monozyten isoliert. Nach Zugabe von der Zytokine GM-CSF und IL-4 werden diese innerhalb einer Woche zu unreifen dendritischen Zellen (DC) generiert. Diese entwickeln sich nach Aufnahme und Prozessierung des zuvor aufgearbeiteten Tumormaterials in vitro zu reifen antigenpräsentierenden dendritischen Zellen Aus diesen Zellen wird danach ein zellulärer Impfstoff hergestellt, der das Immunsystem speziell gegen den Tumor aktivieren kann. Die durch die Tumorzellen „geschulten“ dendritischen Zellen werden zur Impfung (durch Injektion in die Haut) in den Körper zurückgegeben. Über Blut- und Lymphbahnen gelangen die DC in die regionalen Lymphknoten, aktivieren dort zytotoxische T-Zellen, lösen damit eine spezifische Immunantwort aus und Tumorzellen können zerstört werden. Dieser Vorgang wird in Abständen von einigen Wochen genau wie bei anderen Impfverfahren wiederholt.

Literatur beim Autor.

Foto: © Dr. med. vet. Dirk Barnewitz